Uso de Aducanumab como tratamiento del Alzheimer
Palabras clave:
Bioseguridad, Efectos secundarios, Demencia, Deterioro cognitivo, NeurologíaResumen
El Alzheimer es una enfermedad que causa un deterioro cognitivo progresivo de las personas de la tercera edad cuyas implicaciones sociales son severas debido a la perdida en su capacidad para llevar a sus actividades diarias lo cual la hace altamente dependiente. Desafortunadamente esta enfermedad no tiene curación y hasta hace pocas décadas solamente se había recurrido a alternativas no farmacológicas para el abordaje de estos pacientes y el uso de fármacos para el control de los síntomas. No obstante con el avance de la ciencia en los últimos años se han desarrollado fármacos que retrasan la progresión de la enfermedad entre los que destacan los inhibidores de la acetilcolinesterasa, y antagonistas de los receptores de ácido N-metil-Daspártico (NMDAR), sin embargo los resultados no han sido los esperados, en los últimos años han surgido fármacos basados en anticuerpos monoclonales entre los destacas el aducanumab, el cual ofrece una esperanza para el tratamiento de la enfermedad. Dada la expectativa del mismo se hizo una revisión de 300 artículos en base de datos Scopus, Medline, Pubmed. Scielo y Latindex, de los cuales se seleccionaron 36 en función de los criterios de inclusión para abordar los tratamientos farmacológicos para el alzhéimer, la experiencia en el uso del aducanumab, destacando los beneficios, efectos secundarios y obstáculos para la adopción de su uso por parte de los pacientes. Los resultados revelan que este tipo de fármaco ofrece una esperanza al encontrarse una disminución en el deterioro cognitivo de los pacientes tratados, pero existen controversias en cuanto a su uso en primer lugar por la relación costos-beneficios, lo cual hace que el tratamiento no es viable para ser asumido su costo por los sistemas de salud pública, además de que se han reportados diversos efectos secundarios como edema cerebral (35 %), hemorragia cerebral (21 %), así mismo se han reportado cefalea y confusión en un 47 y 15 % de los pacientes respectivamente, por lo que el fármaco no es totalmente seguro.
Citas
Abyadeh, M., Gupta, V., Gupta, V., Chitranshi, N., Wu, Y., Amirkhani, A., ... & Mirzaei, M. (2021). Comparative analysis of aducanumab, zagotenemab and pioglitazone as targeted treatment strategies for Alzheimer’s disease. Aging and disease, 12(8), 1964. https://doi.org/10.14336%2FAD.2021.0719
Ali, R., Gupta, G. D., & Chawla, P. A. (2022). Aducanumab: A new hope in Alzheimer's Disease. Health Sciences Review, 100039. https://doi.org/10.1016/j.hsr.2022.100039
Álvarez-Maestro, M., Guerrero-Ramos, F., Rodríguez-Faba, O., Domínguez-Escrig, J. L., & Fernández-Gómez, J. M. (2021). Current treatments for BCG failure in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). Actas Urológicas Españolas (English Edition), 45(2), 93-102. https://doi.org/10.1016/j.acuroe.2020.08.011
Ardiles, Á. O., Arancibia, M., Lutz, M., Riquelme, J., Gigoux, J. P., & Muñoz, P. (2021). Aducanumab: falta de consistencia entre la evidencia preclínica y clínica. Revista médica de Chile, 149(6), 950-951. http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872021000600950
Arias Iniesta, J., & Martínez Martín, M. L. (2020). Práctica regular de ejercicio físico como freno para la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Gerokomos, 31(1), 26-31. https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1134-928X2020000100006
ArunSundar, M., Shanmugarajan, T., Lukas, R., Renata, A. & Ravichandiran, V. (2022). Aducanumab and adenoviral COVID-19 vaccines: increased cerebral hemorrhage risk?. Expert Review of Neurotherapeutics, 22(4), 283-286. https://doi.org/10.1080/14737175.2022.2053112
Balea-Fernández, F. J., & Alonso-Ramírez, J. (2020). Intervención psicológica familiar en la enfermedad de Alzheimer. https://dehesa.unex.es/bitstream/10662/13752/1/0214-9877_2020_1_1_225.pdf
Beshir, S. A., Aadithsoorya, A. M., Parveen, A., Goh, S. S. L., Hussain, N., & Menon, V. B. (2022). Aducanumab Therapy to Treat Alzheimer’s Disease: A Narrative Review. International Journal of Alzheimer’s Disease, 2022. https://doi.org/10.1155/2022/9343514
Borges Oliveira, K. J., Pereira, H. E. D. R., Maciel, D. V., do Espírito Santo, R. A. R., dos Santos, E. G., & Maciel, J. L. (2018). Psicofármacos paliativos na doença de alzheimer. Revista Saúde em Foco, 18, 974-979. https://portal.unisepe.com.br/unifia/wp-content/uploads/sites/10001/2018/12/111_PSICOF%C3%81RMACOS-PALIATIVOS-NA-DOEN%C3%87A-DE-ALZHEIMER.pdf
Cabrera, M. J., Martínez Pérez, R., Gutiérrez Ravelo, A., Hakim Rodríguez, D., & Pérez Davison, G. (2014). Patogenia y tratamientos actuales de la enfermedad de Alzheimer. Revista Cubana de Farmacia, 48(3), 508-518. http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0034-75152014000300016&script=sci_arttext&tlng=es
Caleb Alexander, G. & Karlawish, J. (2021). The problem of aducanumab for the treatment of Alzheimer disease. Annals of internal medicine, 174(9), 1303-1304. https://doi.org/10.7326/M21-2603
Castillo, G., Fernández, B., & Chamorro, D. (2020). Neuroplasticidad: Ejercicios para retrasar los efectos de la Enfermedad de Alzheimer mediante Estimulación Cognitiva. Revista de Investigación Científica y Tecnológica, 4(2), 115-122. https://doi.org/10.36003/Rev.investig.cient.tecnol.V4N2(2020)12
Castro-Jiménez, L. E., & Galvis-Fajardo, C. A. (2018). Efecto de la actividad física sobre el deterioro cognitivo y la demencia. Revista cubana de salud pública, 44, e979. https://www.scielosp.org/pdf/rcsp/2018.v44n3/e979/es
Cenzual, M. Á. C., de Balaguer, G. P. E., & Charfolet, A. C. (2022). Enfermedad de Alzheimer, musicoterapia y la intervención del trabajo social. HUMAN REVIEW. International Humanities Review/Revista Internacional de Humanidades, 11(Monográfico), 1-11. https://doi.org/10.37467/revhuman.v11.4099
Cummings, J., Aisen, P., Lemere, C., Atri, A., Sabbagh, M., & Salloway, S. (2021). Aducanumab produced a clinically meaningful benefit in association with amyloid lowering. Alzheimer's research & therapy, 13(1), 1-3. https://doi.org/10.1186/s13195-021-00838-z
Daiver, D. M., Pedraza, C. L. D., & Álvarez, D. J. S. (2021). Implementación de una aplicación móvil como herramienta de prevención del alzheimer y el deterioro cognitivo en adultos mayores. Infometric@-Serie Ingeniería, Básicas y Agrícolas, 4(1). http://infometrica.org/index.php/syh/article/view/169/198
de Medeiros Filho, F. C., dos Santos Nascimento, K., Santos, W. O., & Frazão, N. F. (2020). Estudo Da Inibição Da Acetilcolinesterase Por Docking Molecular: Aplicação No Tratamento Da Doença Do Alzheimer. Educação, Ciência E Saúde, 7(2), 18. http://dx.doi.org/10.20438/ecs.v7i2.297
de Melo, L., Santos, H., Barbosa, K. & Nogueira, T. (2019). O uso dos fármacos na qualidade de vida dos idosos com a doença de Alzheimer: uma revisão de literatura. SEMOC-Semana de Mobilização Científica-Alteridade, Direitos Fundamentais e Educação. Anais da 22ª. http://ri.ucsal.br:8080/jspui/handle/prefix/1407
de Miranda, S. A., de Lima, B. J. M., dos Santos, Y. D. L. M., Aires, N. O., França, R. P., Souza, E. C., ... & Oliveira, K. C. (2020). Aplicabilidade de atividades lúdicas como parâmetro na recognição do Alzheimer precoce na atenção básica de saúde. Revista Eletrônica Acervo Saúde, (44), e2250-e2250. https://doi.org/10.25248/reas.e2250.2020
Dhillon, S. (2021). Aducanumab: first approval. Drugs, 81(12), 1437-1443. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01569-z
Dorman, G., O’Neill, S., Appiani, F., Flores, I., del Rosario Chiesa, M., Vallejos, F., & Bustin, J. (2022). ¿Tratamos la demencia tipo Alzheimer o la enfermedad de Alzheimer? Fármacos antidemenciales en la era de los biomarcadores. Vertex Revista Argentina de Psiquiatría, 33(157), 62-65.
Ebell, M. H., & Barry, H. C. (2022). Why Physicians Should Not Prescribe Aducanumab for Alzheimer Disease. American Family Physician, 105(4), 353-354. https://www.aafp.org/dam/brand/aafp/pubs/afp/issues/2022/0400/p353.pdf
Filatov, A., & Grossman, J. T. (2022). Aducanumab Opinion. International Journal Of Medical Science And Clinical Research Studies, 2(08), 785-786. https://doi.org/10.47191/ijmscrs/v2-i8-12
Folch, J., Ettcheto, M., Petrov, D., Abad, S., Pedrós, I., Marin, M., ... & Camins, A. (2018). Una revisión de los avances en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer: estrategia frente a la proteína ?-amiloide. Neurología, 33(1), 47-58. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2015.03.012
García-Alberca, J. M. (2015). Las terapias de intervención cognitiva en el tratamiento de los trastornos de conducta en la enfermedad de Alzheimer. Evidencias sobre su eficacia y correlaciones neurobiológicas. Neurología, 30(1), 8-15. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2012.10.002
García-Casares, N., Moreno-Leiva, R. M., & García-Arnés, J. A. (2017). Efecto de la musicoterapia como terapia no farmacológica en la enfermedad de Alzheimer. Revisión sistemática. Rev Neurol, 65(12), 529-538. http://medicinainterna.net.pe/images/articulos_destacados/musicoterapia_en_la_enf_de_alzheimer.pdf
Gorgojo-Martínez, J. J. (2019). Nuevos fármacos para la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Hipertensión y riesgo vascular, 36(3), 145-161. https://doi.org/10.1016/j.hipert.2019.03.005
Herring, W. L., Gould, I. G., Fillit, H., Lindgren, P., Forrestal, F., Thompson, R., & Pemberton-Ross, P. (2021). Predicted lifetime health outcomes for aducanumab in patients with early Alzheimer’s disease. Neurology and Therapy, 10(2), 919-940. https://doi.org/10.1007/s40120-021-00273-0
Hershey, L. A., & Tarawneh, R. (2021). Clinical efficacy, drug safety, and surrogate endpoints: has aducanumab met all of its expectations?. Neurology, 97(11), 517-518. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012453
Jia-Jie, M., Jin-yu, L., Zheng, Y., Zhou, L., & Jin-Shan, F. (2017). Efficacy and safety of anti?amyloid?? immunotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and network meta?analysis. Annals of clinical and translational neurology, 4(12), 931-942. https://doi.org/10.1002/acn3.469
Karelina, T., Lerner, S., Stepanov, A., Meerson, M., & Demin, O. (2021). Monoclonal antibody therapy efficacy can be boosted by combinations with other treatments: Predictions using an integrated Alzheimer’s Disease Platform. CPT: pharmacometrics & systems pharmacology, 10(6), 543-550. https://doi.org/10.1002/psp4.12628
Kaur, A., Nigam, K., Srivastava, S., Tyagi, A., & Dang, S. (2020). Memantine nanoemulsion: A new approach to treat Alzheimer’s disease. Journal of Microencapsulation, 37(5), 355-365. https://doi.org/10.1080/02652048.2020.1756971
Leinenga, G., Koh, W. K., & Götz, J. (2021). A comparative study of the effects of Aducanumab and scanning ultrasound on amyloid plaques and behavior in the APP23 mouse model of Alzheimer disease. Alzheimer's research & therapy, 13(1), 1-14. https://doi.org/10.1186/s13195-021-00809-4
LeWitt, P. A., Kymes, S., & Hauser, R. A. (2020). Parkinson disease and orthostatic hypotension in the elderly: recognition and management of risk factors for falls. Aging and disease, 11(3), 679. https://doi.org/10.14336%2FAD.2019.0805
Li, Q., Li, X., Tian, W., Chen, Y. U. F. E. I., Wang, X., & Wang, X. (2022). Zuogui Pill on Heat Shock Protein 70 and Ultrastructure of Brain Neurons in Senile Dementia Model Rats. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 84(1), 121-129. DOI: 10.36468/pharmaceutical-sciences.903
Lin, P. J., & Neumann, P. J. (2021). Valuing Alzheimer Disease Therapies—Considering Costs and Benefits Beyond the Patient. JAMA Network Open, 4(10), e2131913-e2131913. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.31913
López-Camacho, P. Y., Guzmán-Hernández, R. N. H., González, V. H. H., Muñoz, J. E. D., García-Sierra, F., & Basurto-Islas, G. (2018). Investigación y terapias en la enfermedad de Alzheimer basadas en beta amiloide y tau. Archivos de Neurociencias, 22(2), 72-88. https://www.medigraphic.com/pdfs/arcneu/ane-2017/ane172g.pdf
López-Zamora, M., Cánovas-Cano, M., & Aranda, L. (2019). Evaluación de una intervención logopédica en pacientes con la enfermedad de Alzheimer en tratamiento colinérgico: Un estudio piloto. Revista de Psicopatología y Psicología Clínica, 24(1), 39-48. DOI: 10.5944/rppc.22937
Mendoza, M. M., de Arellano, M. M. R., Delgado-Silveira, E., & Cruz-Jentoft, A. J. (2022). Polifarmacia. Medicine-Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, 13(62), 3671-3681. https://doi.org/10.1016/j.med.2022.08.012
Menendez-Gonzalez, M., Padilla-Zambrano, H. S., Alvarez, G., Capetillo-Zarate, E., Tomas-Zapico, C., & Costa, A. (2018). Targeting beta-amyloid at the CSF: a new therapeutic strategy in Alzheimer’s disease. Frontiers in Aging Neuroscience, 10, 100. https://doi.org/10.3389/fnagi.2018.00100
Miculas, D. C., Negru, P. A., Bungau, S. G., Behl, T., & Tit, D. M. (2023). Pharmacotherapy Evolution in Alzheimer’s Disease: Current Framework and Relevant Directions. Cells, 12(1), 131. https://doi.org/10.3390/cells12010131
Muñoz Lasa, S., Máximo Bocanegra, N., Valero Alcaide, R., Atín Arratibel, M., Varela Donoso, E., & Ferriero, G. (2015). Intervenciones asistidas por animales en neurorrehabilitación: una revisión de la literatura más reciente. Neurología, 30(1), 1-7. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2013.01.012
Orueta Sánchez, R. (2019). Los medicamentos para la enfermedad de Alzheimer a debate. El papel del médico de familia. Revista Clínica de Medicina de Familia, 12(3), 113-114. https://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1699-695X2019000300113&script=sci_arttext&tlng=pt
Pardridge, W. M. (2020). Treatment of Alzheimer’s disease and blood–brain barrier drug delivery. Pharmaceuticals, 13(11), 394. http://dx.doi.org/10.3390/ph13110394
Real Pérez, M., Robles Rodríguez, C., & Ponce González, J. G. (2017). Revisión narrativa y desarrollo de un programa de intervención para la disminución de los efectos del Alzheimer a través de la práctica del Surf en Personas Mayores. Retos: nuevas tendencias en educación física, deporte y recreación, (32), 106-110. https://dialnet.unirioja.es/descarga/articulo/6352284.pdf
Rema, J. P., & do Couto, F. S. (2022). Aducanumab na Doença de Alzheimer: Percurso e Perspetiva. Revista Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental, 8(1), 21-23. https://doi.org/10.51338/rppsm.238
Rodríguez-Espinosa, N., González-Colaço Harmand, M., Miranda Saavedra, F., Galván González, M. Á., Plasencia Núñez, M., Aldea-Perona, A., & Boada, C. (2021). Prescripción de inhibidores de acetilcolinesterasa y memantina en Canarias: comparación con la población española. https://repositori.upf.edu/bitstream/handle/10230/53691/rodriguez-res-pres.pdf?sequence=1&isAllowed=y
Rojas-Velázquez, J. M., Giralt-Herrera, A., Leiva-Enríquez, J., & Leiva-Enríquez, J. (2021). Rol de nuevos fármacos antidiabéticos en prevención cardiovascular e insuficiencia cardiaca. Clínica e Investigación en Arteriosclerosis, 33(6), 314-322. https://doi.org/10.1016/j.arteri.2021.02.013
Salloway, S., Chalkias, S., Barkhof, F., Burkett, P., Barakos, J., Purcell, D., ... & Smirnakis, K. (2022). Amyloid-related imaging abnormalities in 2 phase 3 studies evaluating aducanumab in patients with early Alzheimer disease. JAMA neurology, 79(1), 13-21. https://doi.org/10.1001%2Fjamaneurol.2021.4161
Salloway, S., Chalkias, S., Barkhof, F., Burkett, P., Barakos, J., Purcell, D., ... & Smirnakis, K. (2022). Amyloid-related imaging abnormalities in 2 phase 3 studies evaluating aducanumab in patients with early Alzheimer disease. JAMA neurology, 79(1), 13-21. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2786606
Sánchez-Montoya, E., Andresen, M., Corrales, R., Gallardo, J., Noriega, V., & Weinstein-Oppenheimer, C. R. (2021). El caso de aducanumab¿ Más esperanza que ciencia? Aducanumab’s case. More hope than Science?. ARS MEDICA Revista de Ciencias Médicas, 46(3), 7-8. DOI: 10.11565/arsmed.v46i3.1826
Sant’Ana, N. J., Garcia Filho, P. H., Mendonça, R. R., & Kamada, M. (2018). Terapia antiamiloide: uma nova estratégia para tratamento da doença de Alzheimer. Revista da Sociedade Brasileira de Clínica Médica, 16(2), 127-131. https://www.sbcm.org.br/ojs3/index.php/rsbcm/article/download/347/315
Selkoe, D. J., & Hardy, J. (2016). The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO molecular medicine, 8(6), 595-608. DOI: 10.15252/emmm.201606210
Serino, S. (2019). Utilización y viabilidad de los entrenamientos de realidad virtual en la enfermedad de alzheimer: una revisión narrativa. Revista Argentina de Clínica Psicológica, 28(3), 314-324. DOI: 10.24205/03276716.2019.1150
Sharma, B., Satija, G., Madan, A., Garg, M., Alam, M. M., Shaquiquzzaman, M., ... & Khan, M. A. (2022). Role of NLRP3 Inflammasome and Its Inhibitors as Emerging Therapeutic Drug Candidate for Alzheimer’s Disease: A Review of Mechanism of Activation, Regulation, and Inhibition. Inflammation, 1-32. https://doi.org/10.1007/s10753-022-01730-0
Sinha, P., & Barocas, J. A. (2022). Cost?effectiveness of aducanumab to prevent Alzheimer's disease progression at current list price. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 8(1), e12256. https://doi.org/10.1002/trc2.12256
Souza, V., de Lira Uchoa, D. P., & de Queiroz, A. P. (2022). Aducanumab e a promessa para o futuro do tratamento do alzheimer: uma revisão sistemática. Revista Contemporânea, 2(3), 658-676. DOI: 10.56083/RCV2N3-031
Synnott, P. G., Whittington, M. D., Lin, G. A., Rind, D. M., & Pearson, S. D. (2021). The effectiveness and value of aducanumab for Alzheimer’s disease: A summary from the Institute for Clinical and Economic Review’s California Technology Assessment Forum. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy, 27(11), 1613-1617. https://www.jmcp.org/doi/pdf/10.18553/jmcp.2021.27.11.1613?download=true
Tejeda, J. J. G., Pérez, C. H., & Tamayo, A. E. I. (2020). Tratamientos paliativos en la enfermedad de Alzheimer. 16 de Abril, 59(275), 1-6. https://www.medigraphic.com/pdfs/abril/abr-2020/abr20275h.pdf
Torrealba Acosta, G., Delgado, K. R., & Nassar, J. S. (2021). Enfermedad de Alzheimer e Inmunoterapia: revisión de tres anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra el A? amiloide (bapineuzumab, solaneuzumab y aducanumab). Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica, 85(627), 2-7. https://www.medigraphic.com/pdfs/revmedcoscen/rmc-2019/rmc19627b.pdf
Torrisi, S. A., Laudani, S., Contarini, G., De Luca, A., Geraci, F., Managò, F., ... & Leggio, G. M. (2020). Dopamine, cognitive impairments and second-generation antipsychotics: From mechanistic advances to more personalized treatments. Pharmaceuticals, 13(11), 365. https://doi.org/10.3390/ph13110365
Torso, M., Hardingham, I., Schwarz, A. J., & Chance, S. A. (2021). In vivo detection of changes related to cortical columnar organization across the AD continuum. Alzheimer's & Dementia, 17, e054449. https://doi.org/10.1002/alz.054449
Tousi, B., & Sabbagh, M. N. (2021). A Time of Transition of Alzheimer's Disease in the Advent of Anti-Amyloid Monoclonal Antibodies. Neurology and Therapy, 10(2), 409-413. https://doi.org/10.1007/s40120-021-00286-9
Uribe, E. A. A. (2019). Actividad Física: relevancia en la intervención Fonoaudiológica. Revista de Investigación e Innovación en Ciencias de la Salud, 1(2), 38-51. http://revistas.fumc.edu.co:8080/ojs/index.php/RCMC
Vaz, M., Silva, V., Monteiro, C., & Silvestre, S. (2022). Role of Aducanumab in the Treatment of Alzheimer’s Disease: Challenges and Opportunities. Clinical Interventions in Aging, 17, 797. https://doi.org/10.2147%2FCIA.S325026
Zhou, X., Wang, L., Xiao, W., Su, Z., Zheng, C., Zhang, Z., ... & Hoi, M. P. M. (2019). Memantine improves cognitive function and alters hippocampal and cortical proteome in triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Experimental neurobiology, 28(3), 390. https://doi.org/10.5607%2Fen.2019.28.3.390
Zissimopoulos, J., Jacobson, M., Chen, Y., & Borson, S. (2022). Knowledge and Attitudes Concerning Aducanumab Among Older Americans After FDA Approval for Treatment of Alzheimer Disease. JAMA network open, 5(2), e2148355-e2148355. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2021.48355
Zúñiga Santamaría, T., Yescas Gómez, P. Y., Fricke Galindo, I. F., González, M. G., Ortega Vázquez, A. O., & López, M. L. (2022). Estudios farmacogenéticos en la enfermedad de Alzheimer. Neurología, 37(4), 287-303. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2018.03.025
Publicado
Cómo citar
Número
Sección
Licencia
Derechos de autor 2023 Dhanya Anareya Castro López, Jéssica Estefanía Constante Paredes, Wendy Marilyn Defaz Cashabamba, Bryan Alexander Espin Sánchez, Eliana Alexandra Gamboa Sánchez, Brigitte Alexandra Moreno Sánchez, Keily Andrea Naranjo Guanga, Viviana Abigail Núñez Valencia
Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Atribución 4.0.
Authors retain copyright and guarantee the Journal the right to be the first publication of the work. These are covered by a Creative Commons (CC BY-NC-ND 4.0) license that allows others to share the work with an acknowledgment of the work authorship and the initial publication in this journal.
