Ciencias de la Salud
Artículo de investigación
Manejo clínico y
terapéutico en pacientes oncológicos con neutropenia febril
Clinical and therapeutic management in cancer patients with febrile
neutropenia
Manejo clínico e terapêutico em pacientes com câncer com
neutropenia febril
María José Pilamunga-Toala I majito-927@hotmail.com https://orcid.org/0000-0002-5146-4652 Carlos Andrés Hidalgo-Bermúdez III carloshidalgo_92@hotmail.com https://orcid.org/0000-0002-8565-9407 Diana Paola Moyano-Vega IV diana.moyanovega91@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6485-8469 Joselyn
Andrea Canelos-Moreno II joselincanelosm@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-9104-5930
Correspondencia: majito-927@hotmail.com
*Recibido:
25 junio de 2021 *Aceptado: 25 de
julio de 2021 * Publicado: 28 de
agosto de 2021
I.
Médico, Investigador Independiente.
II.
Médico, Investigador Independiente.
III.
Médico, Investigador Independiente.
IV.
Médico, Investigador Independiente.
Resumen
La
neutropenia febril es una complicación frecuente y
severa en los
pacientes oncológicos al recibir
quimioterapia. Se estima que
el 10-50% de los
pacientes con tumores
sólidos y más
del 80% de las malignidades
sanguíneas presentan como complicación la neutropenia febril. se propone
realizar clasificaciones de riesgo para pacientes oncológicos con
neutropenia y así
determinar la intensidad
del tratamiento. Para ello se usa
factores específicos del paciente que incluyen edad, tipo de malignidad y estadio de la
enfermedad. Factores específicos del
tratamiento incluye el
tipo y duración de la
quimioterapia; y factores del episodio: grado de fiebre, hipotensión, mucositis, proteína
C-reactiva y hemograma.
Palabras claves: neutropenia; malignidad; tumores; oncológico; mucositis.
Summary
Febrile neutropenia is a frequent and severe
complication in cancer patients when receiving chemotherapy. It is estimated that 10-50% of patients with solid tumors and
more than 80% of blood malignancies present as a complication of febrile
neutropenia. It is proposed to perform risk
classifications for cancer patients with neutropenia and thus determine the
intensity of treatment. For this, patient-specific factors are
used, including age, type of malignancy, and stage of the disease.
Specific treatment factors include the type and duration of chemotherapy; and
episode factors: degree of fever, hypotension, mucositis,
C-reactive protein and blood count.
Keywords:
neutropenia; malignancy;
tumors; cancer; mucositis.
Resumo
A neutropenia febril é uma
complicação frequente e
grave em pacientes com câncer em quimioterapia. Estima-se que 10-50% dos pacientes com
tumores sólidos e mais de 80% das doenças
malignas do sangue se apresentam
como uma complicação da
neutropenia febril. Propõe-se a realização
de classificações de risco para pacientes com câncer com
neutropenia e, assim, determinar a intensidade do tratamento. Para isso, são usados fatores específicos do paciente, incluindo
idade, tipo de malignidade
e estágio da doença. Os fatores específicos do tratamento
incluem o tipo e a duração
da quimioterapia; e fatores do episódio:
grau de febre, hipotensão, mucosite, proteína C reativa e hemograma.
Palavras-chave: neutropenia; malignidade; tumores; câncer; mucosite.
Introducción
Definimos
neutropenia como recuento de neutrófilos absolutos menor a 1000/mm Fiebre se
define como toma de temperatura axilar mayor a 38,5°Co dos tomas mayores a 38°C separadas al menos por una hora. El tiempo transcurrido
desde la identificación de la fiebre y el inicio de antibioticoterapia tiene
una relación directa
en la sobrevida
de estos pacientes. Además, pretende
servir como fuente
para plantearnos si el manejo
que reciben estos pacientes es el adecuado o si existe la necesidad de realizar
cambios para un manejo más óptimo. Estudios
previos han realizado
clasificaciones de riesgo
para pacientes oncológicos
con neutropenia y
así determinar la
intensidad del tratamiento. El riesgo
se va a
definir con respecto
a factores específicos
del paciente, factores
específicos del tratamiento
y factores específicos
al episodio. Al clasificarse por riesgos, el manejo varía
si es de bajo riesgo o alto riesgo. En pacientes de bajo riesgo, la terapia
oral es una alternativa. No existe diferencia en mortalidad ni en falla
terapéutica con el uso de terapia antibiótica oral con respecto a terapia
endovenosa en pacientes hemodinámicamente estables,
sin fallo orgánico,
con tolerancia a
la medicación oral, sin neumonía o infección de la vía
central ni infección de tejidos blandos. El paciente de
bajo riesgo puede
ser un candidato
a manejo ambulatorio
dando la opción de mejorar calidad de vida del
paciente, menor infecciones nosocomiales, y menores costos
hospitalarios sin embargo
esto también tiene
la desventaja que
puede aumentar costos
para la familia
y afectar la
calidad de vida
de los cuidadores. Los pacientes
con neutropenia febril
de alto riesgo
se recomienda iniciar
con una monoterapia
con un β-lactámico contra
pseudomona
o un carbapenémico;
reservar el segundo agente contra Gram negativos para pacientes inestables o
con alta sospecha de resistencia antibiótica.
Neutropenia
La neutropenia es
una reducción del recuento de neutrófilos sanguíneos. Si es severa, aumentan el
riesgo y la gravedad de las infecciones bacterianas y micóticas.
Pueden pasar inadvertidos los síntomas focales de infección, pero hay fiebre
durante la mayoría de las infecciones graves. El diagnóstico se realiza por
recuento de leucocitos con fórmula diferencial, pero la evaluación exige
identificar la causa. Si hay fiebre, se presume una infección, y se requiere
tratamiento empírico inmediato con antibióticos de amplio espectro,
especialmente cuando la neutropenia es grave. El tratamiento con factor
estimulante de la colonia de granulocitos a veces es útil.
Los neutrófilos
(granulocitos) son la principal defensa del cuerpo contra las infecciones
bacterianas y las infecciones micóticas. Cuando hay
una neutropenia, la respuesta inflamatoria a estas infecciones es ineficaz. El
límite inferior normal del recuento de neutrófilos (leucocitos totales × % de
neutrófilos y neutrófilos en cayado) es de 1.500/mcL
(1,5 × 109/L) en individuos de raza blanca y algo más bajo en los de raza negra
(alrededor de 1.200/mcL [1,2 × 109/L). Los recuentos
de neutrófilos no son tan estables como otros recuentos de células y pueden
variar considerablemente en períodos cortos, dependiendo de muchos factores,
como el estado de la actividad, la ansiedad, las infecciones y los fármacos.
Por lo tanto, es posible que se necesiten varias mediciones para determinar la
gravedad de la neutropenia.
La gravedad de la neutropenia se relaciona con el riesgo relativo de
infección y se clasifica de la siguiente manera:
·
Leve: 1000 a 1500/mcL
(1 a 1,5 × 109/L)
·
Moderado: 500 a 1000/mcL
(0,5 a 1 × 109/L)
·
Grave: < 500/mcL
(< 0,5 × 109/L)
Cuando el recuento
de neutrófilos desciende a < 500/mcL, la flora
microbiana endógena (p. ej., de la boca o el intestino) puede provocar
infecciones. Si el recuento cae a < 200/mcL (<
0,2 × 109/L), la respuesta inflamatoria puede ser silenciada y es posible que
no ocurran los hallazgos inflamatorios habituales de leucocitosis o glóbulos
blancos en la orina o en el sitio de la infección. La neutropenia aguda y
grave, en particular si está presente otro factor (p. ej., cáncer), altera en
forma significativa el sistema inmunitario y puede conducir a infecciones
rápidamente fatales. También inciden en el riesgo de infecciones la integridad
de la piel y las mucosas, la irrigación tisular y el estado nutricional del
paciente.
Las infecciones piógenas más frecuentes en pacientes con neutropenia
grave son las siguientes:
·
Celulitis
·
Forunculosis
·
Neumonía
·
Septicemia
Los catéteres
vasculares y otros sitios de punción confieren un riesgo extra de infecciones
cutáneas; las causas bacterianas más comunes son los estafilococos coagulasa-negativos y el Staphylococcus
aureus, pero también pueden aparecer otras
infecciones por grampositivos y gramnegativos. A
menudo, se observan estomatitis, gingivitis, inflamación perirrectal,
colitis, sinusitis, paroniquia y otitis media. Los pacientes con neutropenia
prolongada después de un trasplante de células madre hematopoyéticas o de
quimioterapia y aquellos que reciben altas dosis de corticoides tienen
predisposición a las micosis.
Etiología
·
La neutropenia aguda (que aparece en horas
o unos pocos días) puede desarrollarse como resultado de
·
Uso o destrucción rápida de neutrófilos
·
Producción deteriorada
·
Por lo general, la neutropenia crónica (que
dura de meses a años) se suele originar como resultado de
·
Producción reducida
·
Secuestro esplénico excesivo
La neutropenia
también puede clasificarse como pimaria debida a un
defecto intrínseco de los mielocitos o como secundaria (debida a factores
extrínsecos a los mielocitos.
Clasificación de las neutropenias
Neutropenia causada
por defectos intrínsecos de los mielocitos o sus precursores
La neutropenia causada
por defectos intrínsecos en las células mieloides o sus precursores es
infrecuente, pero cuando existe, las causas más frecuentes incluyen
·
Neutropenia idiopática crónica
·
Neutropenia congénita
La neutropenia benigna crónica es un tipo de
neutropenia idiopática crónica en la que el resto del sistema inmunitario
parece estar indemne; aun con recuentos de neutróflilos
< 200/mcL (< 0,2 × 109/L), en general no se
producen infecciones graves, probablemente porque a veces hay cantidades
adecuadas de neutrófilos en respuesta a la infección. Es más común en las
mujeres.
La neutropenia congénita grave (NCG, o síndrome
de Kostmann) es un grupo heterogéneo de trastornos
raros que se caracterizan por una detención de la maduración mieloide en el
estadio de promielocito, en la médula ósea, lo que
determina un recuento absoluto de neutróflios <
200/mcL e infecciones significativas que comienzan en
la lactancia. La NCG puede ser autosómica dominante o recesiva, ligada al X o
esporádica. Se han identificado varias anomalías genéticas que causan NCG,
incluidas mutaciones que afectan a la elastasa de los
neutrófilos (ELANE/ELA2), HAX1, GFI1 y el receptor de G-CSF (factor estimulante
de colonias granulocíticas) (CSF3R). La mayoría de
los pacientes con NCG responden a la terapia crónica con factor de crecimiento,
pero puede ser necesario considerar el trasplante de células madre
hematopoyéticas para los pacientes con respuesta deficiente. Los pacientes con
NCG tienen mayor riesgo de desarrollar mielodisplasia
o leucemia mieloide aguda.
La neutropenia cíclica es un trastorno granulocitopoyético
congénito raro, transmitido en general de manera autosómica dominante y
habitualmente causado por una mutación en el gen de la neutrófilo elastasa (ELANE/ELA2), que conduce a una apoptosis anormal.
Se caracteriza por oscilaciones periódicas, regulares, del número de
neutrófilos periféricos. El período oscilatorio medio es de 21 ± 3 días. El
ciclado de otras células sanguíneas también es evidente en la mayoría de los
casos.
La neutropenia étnica benigna ocurre en miembros
de algunos grupos étnicos (p. ej., algunas personas de ascendencia africana, de
Oriente Medio y judías). Normalmente tienen recuentos de neutrófilos más bajos,
pero no un mayor riesgo de infección. En algunos casos, este hallazgo se ha
relacionado con el antígeno eritrocíotico Duffy; algunos expertos creen que la neutropenia en estas
poblaciones está relacionada con la protección contra malaria.
La neutropenia
también puede deberse a la insuficiencia de la médula ósea secundaria a
síndromes congénitos raros (p. ej., síndrome de hipoplasia de cartílago-pelo,
síndrome de Chédiak-Higashi , disqueratosis
congénita, glucogenosis de tipo IB, síndrome de Shwachman-Diamond y síndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis
[síndrome WHIM]). Además, la neutropenia es una característica de mielodisplasia, en la que puede estar acompañada de
características megaloblastoides de la médula ósea y
de anemia aplásica , y puede observarse en la disgammaglobulinemia
y la hemoglobinemia paroxística nocturna.
Neutropenia secundaria
La neutropenia
secundaria puede deberse a ciertas medicaciones, infiltración o reemplazo de la
médula ósea, determinadas infecciones o reacciones inmunitarias.
Las causas más comunes son
·
Fármacos
·
Infecciones y reacciones inmunitarias
·
Procesos infiltrativos
de la médula ósea
La neutropenia inducida por fármacos es una de las
causas más comunes de neutropenia. Los fármacos pueden reducir la producción de
neutróflios por mecanismos tóxicos, de idiosincrasia
o de hipersensibilidad; o pueden aumentar la destrucción de neutrófilos
periféricos mediante mecanismos inmunitarios. Sólo el mecanismo tóxico (p. ej.,
con las fenotiazinas) causa neutropenia relacionada
con la dosis. Debido a la supresión de la producción medular causada por
fármacos antineoplásicos citotóxicos o radioterapia, es previsible la aparición
de neutropenia grave relacionada con la dosis. Las reacciones idiosincrásicas
son impredecibles y se producen con una amplia variedad de fármacos, incluidos
preparados o extractos de medicina alternativa y tóxicos. Las reacciones de
hipersensibilidad son raras y, en ocasiones, involucran anticonvulsivos (p.
ej., fenitoína, fenobarbital). Estas reacciones
pueden persistir sólo algunos días o hasta meses y años. A menudo, la
neutropenia inducida por hipersensibilidad se acompaña de hepatitis, nefritis,
neumonitis o anemia aplásica.
La neutropenia de mecanismo inmunitario inducida por fármacos, que se considera
debida a fármacos que actúan como haptenos para
estimular la formación de anticuerpos, suele persistir alrededor de 1 semana
después de la suspensión del fármaco. Puede ser provocada por aminopirina, clozapina, propiltiouracilo y otros fármacos antitiroideos,
penicilina u otros antibióticos.
La neutropenia por producción ineficaz de la médula ósea puede observarse
en las anemias megalobásticas causadas por
deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. Por lo general, aparece una anemia macrocítica y a veces se observa una trombocitopenia leve
simultánea. Los trastornos mielodisplásicos también
pueden asociarse con producción ineficaz.
La infiltración de
la médula ósea por leucemia, mieloma, linfoma o tumores sólidos metastásicos (p. ej., cáncer de mama, cáncer de próstata)
puede alterar la producción de neutrófilos. La mielofibrosis
inducida por tumores puede exacerbar aún más la neutropenia. La mielofibrosis también puede aparecer debido a infecciones
granulomatosas, enfermedad de Gaucher y radioterapia.
El hiperesplenismo de cualquier causa puede inducir
neutropenia, trombocitopenia y anemia moderadas.
Las infecciones
pueden causar neutropenia al alterar la producción de neutróflios
o al inducir la destrucción inmunitaria o el recambio rápido de neutrófilos. La
sepsis es una causa particularmente grave. La neutropenia que se produce en las
enfermedades virales comunes de la infancia aparece durante los primeros 1-2
días de enfermedad y puede persistir de 3 a 8 días. La neutropenia transitoria
también puede deberse a una redistribución de los neutrófilos del pool
circulante al marginal inducida por virus o por una endotoxemia.
El alcohol puede contribuir a la neutropenia por inhibir la respuesta neutrófila de la médula ósea durante algunas infecciones
(p. ej., neumonía neumocócica).
Los defectos
inmunitarios pueden causar neutropenia. La neutropenia isoinmune
neonatal puede ocurrir con la incompatibilidad del antígeno del neutrófilo
fetal/materno asociada con la transferencia transplacentaria
de anticuerpos IgG contra los neutrófilos del recién
nacido (más comúnmente contra los antígenos HNA-1). La neutropenia autoinmune
puede ocurrir a cualquier edad y puede ser operativa en muchos casos de
neutropenia crónica idiopática. Las pruebas de anticuerpos antineutrófilos
(inmunofluorescencia, aglutinación o citometría de flujo) no siempre están disponibles o son
fiables.
A menudo, la
infección por HIV se acompaña de neutropenia crónica secundaria Infección por
el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) , debido a
la alteración de la producción de neutrófilos y la destrucción acelerada de
neutrófilos por anticuerpos. Las neutropenias autoinmunitarias
pueden ser agudas, crónicas o episódicas. Pueden involucrar anticuerpos
dirigidos contra neutrófilos circulantes o contra células precursoras de los
neutrófilos. También pueden involucrar citocinas (p.
ej., interferón gamma, factor de necrosis tumoral) que pueden causar la
apoptosis de neutrófilos. La mayoría de los pacientes con una neutropenia autoinmunitaria tienen un trastorno autoinmunitario
o un trastorno linfoproliferativo (p. ej., lupus
eritematoso sistémico [lupus eritematoso sistémico], síndrome de Felty) subyacentes.
Signos y síntomas
La neutropenia es
asintomática hasta que aparece una infección. A menudo, la fiebre es el único
indicio de infección. Los signos típicos de inflamación localizada (eritema,
edema, dolor, infiltrados) pueden estar silenciados o ausentes. Pueden aparecer
síntomas focales (p. ej., úlceras orales), pero suelen ser sutiles. Los
pacientes con neutropenia inducida por fármacos secundaria a hipersensibilidad
pueden tener fiebre, erupción y linfadenopatías como
resultado de la hipersensibilidad.
Algunos pacientes
con neutropenia benigna crónica y recuentos de neutrófilos < 200mcL (<
0,2 × 109/L) no presentan muchas infecciones graves. Aquellos con neutropenia
cíclica o neutropenia congénita grave tienden a tener episodios de úlceras
bucales, estomatitis o faringitis y adenomegalias durante la neutropenia grave.
A menudo, hay neumonías y septicemia.
Diagnóstico
·
Sospecha clínica (infecciones repetidas o
inusuales)
·
Hemograma con fórmula leucocítica
confirmatorio
·
Evaluación de la infección con cultivos y
estudios por la imagen
Identificación del
mecanismo y la causa de la neutropenia
Se sospecha
neutropenia en pacientes con infecciones frecuentes, graves o inusuales o en
aquellos en riesgo (p. ej., los que reciben fármacos citotóxicos o
radioterapia). La confirmación se realiza por hemograma completo con fórmula leucocítica.
Evaluación de la infección
La prioridad es
determinar si hay una infección. Como esta puede ser sutil, el examen físico
evalúa sistemáticamente los sitios de infección más frecuentes: mucosas, como
la del tubo digestivo (encías, faringe, ano), pulmones, abdomen, vías
urinarias, piel y uñas, sitios de venopuntura y
catéteres vasculares.
Si la neutropenia
es aguda o grave, la evaluación de laboratorio debe ser rápida.
Los cultivos son el
pilar de la evaluación. Se obtienen por lo menos 2 series de hemocultivos para
bacterias y hongos en todos los pacientes febriles; si hay un catéter
permanente, las muestras para cultivo se extraen del catéter de una vena
periférica distinta. También se cultiva cualquier secreción persistente o
crónica en busca de bacterias, hongos y micobacterias
atípicas. Se tomaron muestras de las úlceras de la mucosa y se cultivaron para
virus herpes y Candida. Se aspiran y biopsian las lesiones cutáneas para citología y cultivo. Se
obtienen muestras para análisis de orina y urocultivos
de todos los pacientes. Si hay diarrea, se buscan patógenos enterobacterianos
y toxinas de Clostridium difficile.
Se obtienen cultivos de esputo para evaluar infecciones pulmonares.
Los estudios por la
imagen son útiles. Se toman radiografías de tórax a todos los pacientes. Una
tomografía computarizada de tórax también puede ser necesaria en pacientes inmunosuprimidos. La TC de los senos paranasales puede ser
útil si hay signos o síntomas de sinusitis (p. ej., cefalea postural, dolor
dentario o maxilar superior, hinchazón facial, secreción nasal). Por lo
general, se realiza una TC de abdomen si los síntomas (p. ej., dolor) o los
antecedentes (p. ej., cirugía reciente) sugieren una infección intraabdominal.
Identificación de la causa
A continuación, se
determinan el mecanismo y la causa de la neutropenia. En la anamnesis se
investigan los antecedentes familiares, la presencia de otras enfermedades, los
fármacos usados, otros preparados y la posible exposición a tóxicos o su
ingestión.
En el examen físico
se busca la presencia de esplenomegalia y de signos o síntomas de otros
trastornos de base (p. ej., artritis, linfadenopatías).
Si no se identifica
una causa obvia (p. ej., quimioterapia), la prueba más importante es.
Examen de médula ósea
El examen de la
médula ósea determina si la neutropenia se debe a una menor producción medular
o si es secundaria a mayor destrucción celular (lo que se determina por la
producción normal o aumentada de las células mieloides). El examen de la médula
ósea también puede indicar la causa específica de la neutropenia (p. ej.,
anemia aplásica , mielofibrosis , leucemia ). Se
realizan estudios adicionales de médula ósea (p. ej., análisis citogénico, tinciones especiales y citometría
de flujo para detectar leucemia, otros trastornos malignos e infecciones).
Pueden ser
necesarios más estudios complementarios para determinar la causa de la
neutropenia, lo que depende de la presunción diagnóstica. En pacientes con
riesgo de deficiencias nutricionales, se determinan las concentraciones de
cobre, ácido fólico y vitamina B12. Si se sospecha una neutropenia inmunitaria,
se deben buscar anticuerpos antineutrófilos. En
ocasiones, es difícil la diferenciación entre neutropenia causada por ciertos
antibióticos o infecciones. El recuento de leucocitos inmediatamente antes del
comienzo del tratamiento antibiótico suele reflejar el cambio en el hemograma
debido a una infección.
En los pacientes
que presentan neutropenia crónica desde la lactancia y antecedentes de fiebre
recurrente y gingivitis crónica, se deben realizar recuentos de leucocitos con
diferencial 3 veces/semana durante 6 semanas, de modo que se pueda evaluar la
periodicidad sugestiva de neutropenia cíclica. Se realizan en forma simultánea
recuentos de plaquetas y reticulocitos. En los
pacientes con neutropenia cíclica, los eosinófilos,
los reticulocitos y las plaquetas suelen presentar
variaciones cíclicas sincrónicas frecuentes con los neutrófilos, mientras que
los monocitos y los linfocitos pueden mostrar ciclos fuera de fase.
Las pruebas
genéticas moleculares para ELANE y otros genes son apropiados cuando se
consideran causas congénitas.
Tratamiento
·
Tratamiento de enfermedades asociadas (p.
ej., infecciones, estomatitis)
·
En ocasiones, profilaxis antibiótica
·
Factores de crecimiento mieloide
·
Suspensión del presunto agente etiológico
(p. ej., fármaco)
·
A veces, corticosteroides
El inicio del
tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro en pacientes con NF,
ha reducido significativamente la morbi-mortalidad en
estos pacientes.
En la selección del
tratamiento AB inicial, además de los hallazgos exploratorios, factores predisponentes
(catéteres...), etc. se debe considerar:
– Tipo, frecuencia
y susceptibilidad AB de las bacterias aisladas en pacientes similares en un
determinado hospital.
– Existencia de
alergias medicamentosas.
– Disfunciones
orgánicas. Se recomienda evitar combinaciones con drogas nefrotóxicas
(cisplatino, anfotericina B, ciclosporina, aminoglucósidos...).
– Tiempo previsto
de neutropenia y si el paciente pertenece al grupo de alto riesgo.
Antibiótico
A pesar de la menor
frecuencia de afectación por bacterias gram negativas
en la actualidad, debido a su historia natural fulminante y su elevada
mortalidad, el primer objetivo en estos pacientes es la adecuada cobertura de gram negativos. Este se suplementará con otros antibióticos
cuando lo indique la situación clínica del paciente
En el tratamiento
empírico inicial existen 2 posibilidades: Monoterapia o terapia con 2
antibióticos
Monoterapia
La IDSA en su guía
de 2002 para el uso de antibióticos en pacientes con neutropenia y fiebre4,
considera que existen 4 apropiados para su empleo en monoterapia:
Ceftazidima
Cefalosporina de 3ª
generación. Utilizada desde los años 80 con excelentes resultados en términos
de eficacia y seguridad.
La ventaja es ser
antibiótico de amplio espectro que cubre gram
positivos y negativos incluyendo pseudomona, alcanza
altos niveles bactericidas en suero y se asocia a baja aparición de
resistencia. La desventaja es su escasa/nula actividad frente a ciertas
bacterias gram positivas y anaerobios. Además,
algunos gram negativos han desarrollado beta-lactamasas de amplio espectro (E. coli,
Klebsiella spp, Enterobacter spp, Serratia marcescens).
Carbapenem:
Imipenem y meropenem
Presentan un mayor
espectro antibacteriano frente a aerobios gram
positivos y negativos y potente actividad frente a anaerobios.
El meropenem es un nuevo carbapenem
con un espectro similar al imipenem excepto por
cierta menor actividad frente a gram positivos y
cierta mayor actividad frente a gram negativos. Una
ventaja es que produce menor toxicidad gastrointestinal y neurológica (crisis
epilépticas) que el imipenem.
Cefepime
Cefalosporina de 4ª
generación de amplio espectro antibacteriano que ha demostrado frente a gram positivos similar actividad que imipenem
y superior a ceftazidima. Así mismo presenta muy
buena actividad frente a gram negativos incluyendo Pseudomona (lamentablemente suele presentar resistencia
cruzada con la ceftazidima a Pseudomona).
Terapia con dos antibióticos (sin vancomicina)
La combinación
recomendada es un ß-lactámico de amplio espectro que
incluya pseudomona (ticarcilina,
piperacilina, piperacilina/tazobactam, ceftazidima, cefepime) o carbapenem con un aminoglucósido (gentamicina, tobramicina, amikacina). El más
utilizado ha sido ceftazidima+amikacina.
La ventaja de esta
combinación es el posible efecto sinérgico frente a gram
negativos y menor aparición de cepas resistentes. La desventaja es la potencial
nefrotoxicidad, ototoxicidad,
hipokaliemia y necesidad de monitorizar niveles de aminoglucósido. Además la cobertura de gram
positivos (sobre todo con la ceftazidima) no es la
ideal. Por otro lado, supone una mayor complejidad en la administración y
coste.
Situaciones especiales
a) Alergia a
penicilina: asociar el aminoglucósido a ciprofloxacino (fluoroquinolona)
o a aztreonam.
b) Utilización de
otros fármacos nefrotóxicos (evitar aminoglucósidos): asociar un ß-lactámico
antipseudomona a ciprofloxacino.
No se recomiendan
combinaciones de 2 ß-lactámicos debido al mayor
riesgo de inducción de ß-lactamasas.
Existen varios
estudios randomizados y una meta análisis que
comparan ceftacidima en monoterapia frente aß-lactámico antipseudomona+aminoglucósido,
consiguiendo similares resultados. A pesar de ello se continúa recomendando
terapia con doble antibiótico en pacientes con bacteriemia por gram negativos documentada (se asocia a un mayor éxito del
tratamiento inicial), en aquellos pacientes con signos clínicos que prevean una
sepsis por gram negativos o en aquellos centros con
frecuente detección de patógenos multirresistentes.
¿Cuándo asociar vancomicina?
Fundamento para el uso de vancomicina
El motivo para usar
vancomicina es el aumento de las infecciones por gram-positivos
en pacientes neutropénicos. El estafilococo aureus meticilin-resistente
(MRSA), enterococo y estafilococo coagulasa-negativos
son típicamente resistentes a ceftazidima. Aunque el
Estreptococo víridans sea sensible "in
vitro" se han documentado infecciones graves en pacientes tratados con ceftazidima.
Indicaciones para asociar vancomicina al tratamiento inicial en
neutropenias febriles
– No está indicada
su asociación en el régimen inicial de forma empírica.
– En centros donde
el MRSA es común o si se sabe que el paciente está colonizado por MRSA.
– Evidencia clínica
de infección asociada a catéter.
– En pacientes que
han recibido profilaxis con fluoroquinolonas o
presencia de daño mucoso evidente por quimioterapia/radioterapia (mayor riesgo
de infección por Estreptococo víridans).
– Hemocultivo
positivo para gram positivo hasta su identificación
final.
– Pacientes con
hipotensión u otra evidencia de alteración cardiovascular.
Suspender la
vancomicina a los 2-3 días si el cultivo es negativo o resulta positivo para un
patógeno como Estafilococo aureus meticilin-sensible
(MSSA) que pueda tratarse con otro antibiótico.
Antibiótico asociado a la vancomicina de entrada
Se han realizado
estudios con múltiples asociaciones, la IDSA recomienda asociar cefepime o carbapenem
(preferentemente) o ceftazidima ± aminoglucósido.
Si el paciente es
alérgico a beta-lactámicos poner vancomicina + aztreonam ± aminoglucósido.
1. Si cesa la
fiebre y se ha recuperado la neutropenia (>500/mm): se suspende el
antibiótico tras 48 h de encontrarse afebril y de la recuperación de los
neutrófilos (mantener al menos 7 días si cultivo positivo).
2. Si cesa la
fiebre durante los primeros 3 días del tratamiento empírico pero el paciente
sigue neutropénico todavía el día 7, la IDSA recomienda:
a) Si el paciente
es de bajo riesgo: pasar a antibiótico oral a las 48 h (ciprofloxacino
+ amox-clavulánico), pudiendo seguir el tratamiento
de forma ambulatoria hasta completar 5-7 días sin fiebre.
b) Si el paciente
es de alto riesgo: continuar el tratamiento de forma i.v.
durante 14 días. Tras 2 semanas, si está afebril, cultivo negativo y sin signos
de infección, se suspende el antibiótico.
3. Persistencia de
fiebre y neutropenia: es importante el examen físico diario del paciente e
investigar nuevos signos y síntomas. Tener en cuenta que se precisan al menos 3
días para valorar la eficacia del tratamiento inicial.
Posibles causas
Infección no
bacteriana, infección bacteriana resistente al antibiótico, aparición de una
segunda infección, niveles inadecuados de antibiótico en suero, síndrome febril
por fármacos e infección en un área "avascular"
(catéter, abceso).
Si empeora la
situación general del paciente y se sigue sin detectar la causa a pesar de una
nueva reevaluación se recomienda asociar vancomicina.
Si a pesar de ello
continúa febril tras 5-7 días, y la resolución de la neutropenia no es
inminente, se recomienda añadir tratamiento antifúngico.
Fundamento del tratamiento empírico antifúngico
Las infecciones
invasivas por hongos son difíciles de diagnosticar y se asocian a una alta
mortalidad.
Estudios randomizados han demostrado la efectividad del tratamiento
empírico antifúngico sobre todo en aquellos pacientes
neutropénicos que, tras 7 días de tratamiento
antibiótico empírico, persisten febriles o presentan recurrencia de la fiebre.
Primera elección: anfotericina B o caspofungina. La
anfotericina B convencional (1-1,5 mg/kg/día) aún se
usa en algunos centros. Entre las anfotericinas
lipídicas se recomienda la anfotericina liposomal (3 mg/kg/día). Si el paciente no ha recibido
profilaxis antifúngica y ha permanecido en habitación
con filtros HEPA (high-efficiency particulate
air), se puede utilizar fluconazol salvo sospecha de aspergilosis. Mantener el antifúngico
mientras dure la neutropenia5.
Síndrome febril
persistente tras la resolución de la neutropenia: ocurre en una minoría de los
pacientes. Interesa descartar causas no infecciosas: por fármacos,
transfusional, trombosis venosa profunda. Además tras la resolución de la
neutropenia pueden ser evidentes lesiones que antes no lo eran: abcesos, infiltrados pulmonares.
A diferencia de la
neutropenia febril, los antibióticos empíricos se pueden suspender tras 4-5
días de la recuperación si el paciente está estable y los cultivos son negativos.
Tratamiento ambulatorio en neutropenia febril
El desarrollo del
tratamiento ambulatorio en pacientes con NF ha venido precedido por un lado por
la demostración de la heterogeneidad de este grupo de pacientes, pudiendo
diferenciarse un subgrupo de bajo riesgo (con escaso porcentaje de
complicaciones), y por otro a la disponibilidad de antibióticos orales con
amplio espectro antibacteriano.
Ventajas: evita la
colocación de accesos venosos, disminuye la incidencia de infecciones
nosocomiales con patógenos resistentes, mejoran la calidad de vida de pacientes
y familiares, disminuyen los costes de tratamiento.
Desventajas: riesgo
de desarrollar complicaciones no manejables ambulatoriamente, de mal
cumplimiento del tratamiento y menor supervisión.
Estudios
prospectivos randomizados16-18 han sugerido que los pacientes de bajo riesgo
son razonables candidatos a tratamiento empírico ambulatorio vigilado.
Indicaciones
A la vista de estos
estudios se puede plantear tratamiento oral ambulatorio de inicio a aquellos
pacientes que cumplan los siguientes criterios de bajo riesgo:
– Tratamiento con
quimioterapia a dosis convencional de tumores sólidos en los que la duración de
la neutropenia prevista sea menor de 7 días.
– Pacientes que no
se encuentren ingresados en el momento de desarrollar la NF y con buena
tolerancia al tratamiento oral.
– Pacientes que
presenten buen estado general sin otras comorbilidades que indiquen gravedad de
la infección: hipotensión, oliguria, disfunción orgánica, alteración mental,
sangrado incontrolado, taquipnea o fallo respiratorio.
– Tumor controlado.
Se debe asegurar
- Contacto
telefónico fluido con su servicio de referencia.
- Visita a los 2
días para valorar evolución.
- Accesibilidad al
centro hospitalario, debiendo acudir a urgencias: si aumenta o persiste la
fiebre más de 2 días, empeora el estado general o se desarrollan nuevos signos
o síntomas.
- Información y
colaboración de la familia.
- Cumplimiento de
unas guías generales: comida cocinada, cuidados de higiene, evitar el contacto
de personas con fiebre o sospecha de infección.
Criterios de
ingreso:
- Será requerido
por el 10-20% de los pacientes.
- Deterioro del
estado general.
- Persistencia de
fiebre a los 3 días.
- Nuevo cultivo
positivo a los 72 h
Para el
tratamiento, se recomienda la asociación de ciprofloxacino
(500 mg/8h; 750 mg/12h) con amoxicilina-clavulánico
(500 mg/8h).
Uso de factores estimulantes de colonias (csf)
en pacientes con neutropenia febril
Su fundamento es
que en pacientes neutropénicos con infecciones con
riesgo vital, la supervivencia está influenciada por la velocidad de la
recuperación de la neutropenia.
Estos agentes
aceleran la mielopoyesis y estimulan las funciones
bactericidas de los neutrófilos maduros.
Indicaciones (recomendaciones de la Sociedad Americana de Oncología
Clínica 200019):
– No se recomienda
su uso de forma rutinaria en pacientes con NF no complicada.
– Se puede
considerar su uso en casos de NF de alto riesgo (recuento de neutrófilos
<100) o complicada (neoplasia avanzada, sepsis, neumonía, infección fúngica,
duración esperada mayor de 7 días, celulitis, abceso,
hipotensión o disfunción orgánica).
Un estudio randomizado publicado en el año 2001 sobre 210 pacientes
con características de alto riesgo (neutrófilos <l00, latencia <10 días
respecto al ciclo previo, sepsis o infección clínicamente documentada en la
presentación, comorbilidad severa, performance status 3-4 o ingreso previo),
demuestra que añadir G-CSF al tratamiento AB reduce la duración de la neutropenia,
la duración del tratamiento antibiótico y del ingreso, y disminuye los costes
hospitalarios en estos pacientes20.
Existen 2 tipos de factores estimulantes de colonias mieloides:
– G-CSF: estimula
la producción, maduración y función de los granulocitos.
– GM-CSF: estimula
la formación de colonias de granulocitos, macrófagos y eosinófilos.
Sus efectos
secundarios son similares y en general leves: dolores óseos, fiebre y ganancia
de peso.
Dosis en adultos: 5
µg/kg/día (sc) para el G-CSF y 250 µg/m≤/día (sc) para GM-CSF.
Discusión
Si comparamos
cada malignidad por
evento por persona, tomando a
persona como la
incidencia para la
malignidad en el periodo
de estudio, se tiene
que leucemia tiene
un riesgo muy
elevado de tener esta
complicación en comparación a otros
grupos de malignidad.
Si bien nuestro
estudio no está
diseñado para explicar la razón de este fenómeno, se puede formular la hipótesisque es debido al uso de factores estimulantes de
colonias granulocíticas que son administradas en la mayoría
de pacientes con
quimioterapia dirigido a tumores
sólidos y linfomas.
A nivel mundial también se
describe la leucemia
como la malignidad que causa mayor episodios de
neutropenia febril.Los pacientes
con malignidades hematológicas
tuvieron una transición
de protocolos de quimioterapia
durante el periodo de nuestro estudio pues se estuvo usando el
protocolo AHOPCA 2008
para las leucemias
linfocíticas sin recaída
hasta que paulatinamente se
introdujo el protocolo
CR1-16 en noviembre
2016. Con ambos
protocolos se considera
quimioterapia intensiva la
fase de inducción.
La intensidad de la
quimioterapia no fue
reflejada como complicación de
neutropenia febril en
nuestro estudio probablemente
debido al diseño
propio de este.
Se toma como
criterio de inclusión
al paciente que
ingresa por fiebre
y neutropenia; y
la mayoría de la población
en fase de
inducción ingresa por
su malignidad para recibir
quimioterapia y se mantiene hospitalizado por al menos 15 días (tiempo donde
puede realizar la complicación de fiebre y neutropenia sin ser censada por
nuestro estudio). Se realizó hemograma
a todo paciente
a su ingreso
al HNN. En este hemograma
control se obtiene
que la mayoría
de los paciente
tienen anemia y
leucopenia; complicación esperable
por efectos citotóxicos
de la quimioterapia. Además se solicitó biomarcadores
para sepsis como PCR y/o PCT a un 96% de la población. En estudios se ha
propuestos el uso de PCR como marcador inicial con el cual
se ha determinado
valor estadístico para
factores de riesgo
para sepsis severa.
En estudios
recientes se ha
tratado de evidenciar
el rol de procalcitonina en los pacientes neutropénicos
febriles, sin embargo no han podido concluir la importancia de la PCT por lo
que recomiendan desarrollar más estudios con este biomarcador.
Incluso hay estudios
donde se demuestra
que el uso de PCT al ingreso no determina valor para riesgo
de infección severa.En concordancia
con lo establecido
en la literatura,
en nuestro estudio
se demostró que el sitio de
infección más frecuente es en vías respiratorias. Siendo el virus respiratorio sincitial el que de mayor prevalencia en nuestra población
por lo que se debe de implementar recomendaciones sobre medidas de prevención
de infecciones respiratorias.
Conclusiones
La neutropenia
febril es una
complicación frecuente y
severa en los
pacientes hemato-oncológicos que
recibe quimioterapia. Los
pacientes con leucemia
linfocítica son los
que presentan dicha
complicación con mayor
frecuencia. Existen
variables de factores de
riesgo que pueden
aplicarse a estos
pacientes para optimizar el abordaje, reduciendo la toxicidad
antibiótica y el riesgo conferido a resistencia
microbiana. A pesar
de que el
riesgo en estos
pacientes para infección
bacteriana severa es
alto, la mayoría
de los eventos
presentaron infección de
vías respiratorias obteniéndose
el Virus Respiratorio
Sincitial
como germen más frecuente.
Referencias
1.
Van Heurn LW, Pakarinen MP, Wester T. Contemporary management of abdominal surgical emergencies in infants and children. Br J Surg. 2014 Jan; 101(1): e24-33.
2.
Shah S. An update on
common gastrointestinal emergencies.
Emerg Med Clin North Am. 2013 Aug; 31(3):
775-93.
3.
Eizenga W, Gieteling MJ, Berger M, Geijer
RM. Summary of the NHG guideline “Abdominal pain in children”, the 100th NHG guideline. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013; 157(15): A6191.
4.
Balachandran B, Singhi S, Lal S. Emergency management of acute abdominal in children. Indian J Pediatr. 2013 Mar;
80(3): 226-34.
5.
Zachariou Z.
Abdominal pain in children.
Ther Umsch. 2011 Aug; 68(8): 444-8.
6.
Peña
Quintana L, Beltrà Picó R. Dolor abdominal agudo. En:
Cruz. Tratado de Pediatría, 11ª ed. Madrid: Panamericana. 2014; p. 1465-8.
7.
García
Aparicio J. Abdomen agudo en el niño. En: Benito J, Luaces
C, Mintegi S, Pou J.
Tratado de Urgencias en Pediatría. Madrid: Ergon.
2005; p. 332-7.
8.
De la
Torre Ramos CA, Miguel Ferrero M, Hernández Oliveros F. Dolor abdominal. En:
Manual de Diagnóstico y Terapeútica en Pediatría, 5ª
ed. Madrid: Publicación de Libros Médicos S.L.U. 2011; p. 146-55.
9.
Varea
Calderón V. Exploración clínica y funcional del aparato digestivo. En: Cruz.
Tratado de Pediatría, 11ª ed. Madrid: Panamericana. 2014; p. 1381-8.
10. Vandertuin L, Vunda A, Gehri M, Sanchez O, Hanquinet S, Gervaix A. Intestinal
intussusception in children:
truly a classic triad? Rev Med
Suisse. 2011 Feb 23; 7(283): 451-5.
11. Hennelly KE, Bachur R. Appendicitis update. Curr Opin Pediatr.
2011 Jun; 23(3): 281-5.
12. Aiken JJ, Oldham KT. Apendicitis aguda. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson
Tratado de Pediatría, 18ª ed. Barcelona: Elsevier
España S.L. 2009; p. 1628-34.
13. Sahm M, Pross M, Lippert H. Acute appendicitis – changes in epidemiology, diagnosis and therapy.
Zentralbl Chir. 2011 Feb;
136(1): 18-24.
14. Li X, Zhang J, Sang
L, et al. Laparoscopic versus conventional
appendectomy –a meta-analysis
of randomized controlled trials. BMC Gastroenterol. 2010
Nov 3; 10: 129.
15. Lissauer T, Clayden G. Dolor
abdominal agudo. En Lissauer T, Clayden
G. Texto ilustrado de Pediatría, 3ª ed. Barcelona: Elsevier
España S.L. 2009; p. 209-13.
©2020 por los autores. Este artículo
es de acceso abierto y distribuido según los términos y condiciones de la
licencia Creative Commons
Atribución-NoComercial-CompartirIgual
4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)
(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).|